„AHILOVA PETA“ KORONAVIRUSA

Kako funkcionira i kako je nastalo cjepivo koje iščekujemo

ritn by: Vedrana Simičević | 24.12.2020.
„AHILOVA PETA“ KORONAVIRUSA: Kako funkcionira i kako je nastalo cjepivo koje iščekujemo
„Bilo kakva pretjerana imunološka reakcija nije izgledna jer je mRNA vrlo nepostojana molekula. Tako nešto nije ni zamijećeno u mnogobrojnim kliničkim studijama za ovo cjepivo, no i za neke druge primjene za koje se ova tehnologija razvija“, komentirao je za Lupigu Derrick Rossi, jedan od osnivača biotehnološke kompanije Moderna, koja je jedna od svega nekoliko svjetskih tvrtki koje su proizvele cjepivo protiv Covida-19. Nova tehnologija korištena u razvoju cjepiva protiv bolesti Covid-19, objašnjava nam Rossi, izuzetno je korisna i u slučaju cjepiva protiv gripe. Stvaranje ovog cjepiva na „tradicionalni“ način traje mjesecima, što znači da treba početi puno prije same sezone gripe. Takvo cjepivo se dakle bazira na nagađanju koji će soj virusa biti dominantan u predstojećoj sezoni, što mu potencijalno smanjuje učinkovitost. Sada su stvari sasvim drugačije.

Iako će se njihovim efektima u suzbijanju epidemije tek svjedočiti u mjesecima koji dolaze, već je posve jasno da će cjepiva protiv bolesti COVID-19 itekako ostati upamćena u povijesti. Ne samo da su razvijena u rekordnom vremenu – 10 do 15 godina dugi proces sveo se doslovce na manje od godinu dana – već su njima na velika vrata u javno zdravstvo uvedene neke posve nove tehnologije od kojih se puno očekuje u budućnosti. Tu se ponajviše misli na tzv. mRNA koncept u pozadini prva dva cjepiva koja su zadovoljila kriterije američke regulatorne agencije za hranu i lijekove (FDA), a sasvim je izgledno i da će dominirati „prvim valom“ cijepljenja na području Europske unije. Naime, Europska agencija za lijekove (EMA) preporučila je u ponedjeljak cjepivo njemačkih kompanija Pfizer i BioNTech, odnedavno poznato pod imenom Comirnaty, za uvjetno odobrenje za stavljanje u promet, nakon čega je Europska komisija i službeno odobrila to cjepivo za široku upotrebu. Prema podacima iz EMA-e, prvo u redu za slično odobrenje je i cjepivo koje je po gotovo identičnom konceptu razvila američka tvrtka Moderna.

Laicima se period od godine dana otkako se pojavio virus do prvih cijepljenja može učiniti dugačak, međutim u znanstvenim terminima radi se o fenomenalnoj brzini. Sve do sad cjepiva protiv koronavirusa, vrste virusa kojoj pripada i aktualna pošast SARS-CoV-2, nisu bila prioritet. Četiri razna koronavirusa – dva alfakoronavirusa i dva betakoronavirusa – cirkuliraju među ljudima već neko vrijeme izazivajući uglavnom tek obične prehlade, zbog čega se cjepiva nisu ozbiljnije razmatrala. Pojava SARS-CoV i MERS-CoV koronavirusa, odgovornih za epidemije smrtonosnih bolesti SARS i MERS intenzivirala je potragu za cjepivima, no paradoksalno, iako je cjepivo protiv SARS-a već bilo u razvoju, proces je prekinut nakon što je zbog visoke smrtnosti oboljelih virus ubrzo nestao. Na cjepivu protiv MERS-a još uvijek se radi. 

Sav taj nedovršeni rad na cjepivima nije, međutim, bio uzaludan. Zahvaljujući njemu, primjerice, znanost već neko vrijeme zna koja je „ahilova peta“ ove vrste virusa. Većina koronavirusa u stanicu svog domaćina prodire zahvaljujući tzv. „spike“ proteinu ili po naški proteinu „šiljka“ smještenom na samoj površini virusa. U slučaju aktualnog SARS-COV-2 virusa njegovi „spike“ proteini spajaju se na tzv. ACE2 receptor – protein koji se nalazi na površini stanica u mnogim organima, uključujući i pluća i želudac – i potom ispuštaju svoj genom u citoplazmu stanice, omogućavajući virusu da je inficira. Dosadašnja istraživanja pokazala su da antitijela koja se vežu na „spike“ protein uspješno sprječavaju njegovo vezivanje na stanicu domaćina i neutraliziraju virus, zbog čega je upravo „spike“ protein od početka glavna meta budućih cjepiva protiv SARS-CoV-2 koronavirusa – navodi imunolog Florian Krammer u svom osvrtu o novim cjepivima za znanstveni časopis Nature

Covid-19 cjepivo
Veliki pobjednici ove jedinstvene utrke na kraju su ispala cjepiva koja se zasnivaju na nikad prije licenciranoj tehnologiji - sintetički stvorenoj molekuli glasničke ribonukleinske kiseline (FOTO: HINA/EPA/Abir Sultan)

Kombinacija podataka iz predkliničkih ispitivanja, ogromnog budžeta stvorenog iz hitne potrebe i prethodnog iskustva u metodologiji izrade cjepiva drastično je ubrzala postupak, rezultiravši s više od 200 cjepiva u razvoju i prvim kliničkim ispitivanjima pokrenutim već u ožujku. Dio cjepiva razvijao se po već dobro isprobanim tehnologijama umrtvljenog ili pak genetski oslabljenog virusa, no veliki dio cjepiva koristi relativno nove tehnologije. Velika skupina zasniva se na korištenju posve drugog virusa – najčešće adenovirusa – koji se modificira kako bi sadržavao „spike“ protein, a istovremeno bio onesposobljen od umnožavanja. Tehnologija „adenovirusnog vektora“ korištena je primjerice za recentno cjepivo protiv ebole. No veliki pobjednici ove jedinstvene utrke na kraju su ispala cjepiva koja se zasnivaju na nikad prije licenciranoj tehnologiji - sintetički stvorenoj molekuli glasničke ribonukleinske kiseline („messenger“ RNA)

Iako je slična molekuli DNA, glavna funkcija glasničke RNA (ili skraćeno mRNA) je da prenosi genetski kod, odnosno „naredbu“ stanicama da izvrše određeni zadatak. U glasničkoj RNA molekuli stotine ili tisuće njenih „gradivnih blokova“ – nukleotida, kombiniraju se na određeni način kako bi prenijeli jedinstvenu genetičku informaciju stanici koja potom na temelju nje kreira neki od tisuća specifičnih proteina zaduženih za različite funkcije u organizmu. To je proces koji se neprekidno odvija u našem tijelu. 

Još sedamdesetih godina prošlog stoljeća znanstvenici su se počeli baviti idejom da bi se putem umjetno kreirane glasničke RNA moglo stanici „narediti“ da stvori točno određeni protein, što bi otvorilo put novoj, sigurnijoj generaciji lijekova i terapija. Proći će, međutim, gotovo dva desetljeća da stvaranje umjetne mRNA uopće bude moguće. A jednom kad su znanstvenici svladali tu prepreku, pojavio se drugi, naoko nepremostivi problem - kako ubaciti molekulu u stanicu bez da je organizam prepozna kao strano tijelo i reagira jakim imunološkim odgovorom

U prvoj polovici devedesetih, jedna od tada najglasnijih zagovarateljica ovog koncepta, mađarska znanstvenica Katalin Karikó sa Sveučilišta u Pennsylvaniji godinama je uzaludno tražila financije za svoja istraživanja. Inzistiranje na ovoj naizgled neostvarivoj ideji, ispričala je ove godine za američke medije, koštalo ju je i napredovanja na sveučilištu. U jednoj od onih priča o tvrdoglavoj ustrajnosti u nemogućim okolnostima, Kariko je nastavila proučavati mRNA. Slučaj je htio da na sveučilište dođe ugledni imunolog Drew Weissman, oboružan respektabilnim budžetom za svoje projekte i dvojac je uskoro zajedničkim snagama krenuo rješavati zagonetku. Nakon skoro desetljeća eksperimentiranja, Karikó i Weissman su 2005. godine uspjeli stvoriti funkcionalnu umjetnu mRNA koju tijelo nije prepoznalo kao strani element, otvorivši put za buduću primjenu. 

Katalin Kariko
Jedna od najzaslužnijih osoba za razvoj nove tehnologije - Katalin Karikó (FOTO: Twitter/kkariko)

Iako je njihov rad, gledan u svjetlu aktualnih događaja, danas izgledni kandidat za buduću Nobelovu nagradu, tek su rijetki te 2005. godine obratili pozornost. Među njima je bio i Derrick Rossi sa Sveučilišta Stanford koji je tehnologiju htio upotrijebiti za istraživanja na matičnim stanicama. S tim na umu, Rossi je 2010. godine s kolegama s Harvarda i MIT-a osnovao biotehnološku kompaniju Moderna. Karikó i Weissman u međuvremenu su svoju tehnologiju licencirali maloj njemačkoj kompaniji BionNTech. Obje kompanije već su unatrag nekoliko godina počele tehnologiju upotrebljavati za kreiranje budućih cjepiva protiv virusnih oboljenja. Ne čudi stoga što je prvo mRNA cjepivo protiv Covida-19 bilo spremno za prvu fazu testiranja u nevjerojatna 42 dana od trenutka kad je u siječnju prvi put sekvencioniran virus SARS-CoV-2. 

Oba cjepiva s kojima će se uskoro cijepiti veliki broj Europljana i Hrvata baziraju se, dakle, na usavršenoj mRNA tehnologiji i spoznaji o „ahilovoj peti“ koronavirusa: kako bi se imitirala prisutnost virusa u organizmu, umjetno stvorena molekula glasničke RNA našoj stanici prenosi naredbu da stvori „spike“ protein. Tako stvoren „spike“ protein ne može izazvati bolest i razgrađuje se nakon nekoliko dana, no naš ga organizam prepoznaje kao strano tijelo. To potiče reakciju našeg imunološkog sustava koji stvara specifična antitijela i druge vrste obrane, odnosno uči kako prepoznati SARS-CoV-2 virus i time prevenirati buduću infekciju. 

„Ove nove generacije cjepiva bi trebale biti još sigurnije od tradicionalnih cjepiva gdje se koristi cjeloviti, umrtvljeni ili oslabljeni patogen jer tamo imate sve moguće virusne proteine koji onda mogu izazvati vrlo šaroliki odgovor organizma i širi raspon nuspojava“, pojašnjava Bojan Polić iz Centra izvrsnosti za virusnu imunologiju i cjepiva na Medicinskom fakultetu u Rijeci. U slučaju mRNA tehnologije, prisustvo virusa se doslovce tek kratkotrajno imitira, a jednom kad uđe u stanicu i odradi svoj zadatak mRNA biva razgrađena.

„Bilo kakva pretjerana imunološka reakcija nije izgledna jer je mRNA vrlo nepostojana molekula. Tako nešto nije ni zamijećeno u mnogobrojnim kliničkim studijama za ovo cjepivo, no i za neke druge primjene za koje se ova tehnologija razvija“, komentirao je za Lupigu Derrick Rossi, jedan od osnivača biotehnološke kompanije Moderna, koja je jedna od svega nekoliko svjetskih tvrtki koje su proizvele cjepivo protiv Covida-19. Rossi koji od 2013. godine više nije dio Moderne, objašnjava nam kako je manji broj lokaliziranih nuspojava poput glavobolje, mučnine ili vrućice, navodi on, zapravo kratkotrajna reakcija na samo sredstvo kojim se cjepivo dostavlja u tijelo, što su u ovom slučaju prvenstveno tzv. lipidne nanočestice koje štite osjetljivu molekulu mRNA da se ne bi razgradila prije nego izvrši zadatak i mogu lako proći kroz lipidnu membranu stanice. 

Derrick Rossi
"S umjetnom mRNA imate mogućnost čekati do posljednjeg trenutka da saznate koji se soj virusa gripe pojavio i onda na brzinu razviti cjepivo koje će precizno gađati upravo taj soj", kaže za Lupigu Derrick Rossi, jedan od osnivača kompanije Moderna (FOTO: Wikimedia/Tracy Rolling)

Prema podacima koje je u ponedjeljak objavila EMA, najčešće nuspojave Pfizer/BioNTech cjepiva tijekom kliničkih studija bile su bolnost i oticanje mjesta na kojem je injekcija s cjepivom primljena, umor, glavobolje, bol u mišićima i zglobovima, vrućica i zimica. Ove nuspojave zabilježene su kod jedne od deset cijepljenih osoba i nestajale su do nekoliko dana nakon cijepljenja. U nešto manjem obimu zabilježeno je i crvenilo na mjestu cijepljenja i mučnina. Kod manje od jedne na sto osoba pojavio se svrbež na mjestu cijepljenja, povećani limfni čvorovi i teškoće sa spavanjem. 

EMA upozorava i da je „vrlo mali broj ljudi“ koji su primili cjepivo imao ozbiljnu alergijsku reakciju anafilaksije. Iz tog razloga savjet je da se cjepivo uzima u kontroliranom okružju gdje je dostupna medicinska pomoć. Osobe za koje se zna da imaju alergijske reakcije na komponentne cjepiva ne bi ga trebale primiti.

S druge strane, klinička studija koja je obuhvatila oko 44.000 sudionika starijih od 16 godina koji ranije nisu imali simptome Covida-19 pokazala je da je Comirnaty iznimno efektan u zaštiti od ove bolesti. Učinkovitost se računala na temelju više do 36.000 ispitanika, od kojih je polovica dobila placebo, a polovica cjepivo. U slučaju grupe s placebom, 162 sudionika razvilo je simptome Covida-19, dok je u grupi koja je primila cjepivo simptome razvilo samo 8 osoba, što znači da je cjepivo pokazalo 95-postotnu učinkovitost. Slična razina učinkovitosti, navodi EMA, pokazala se i na sudionicima s povećanim rizikom od teškog oblika Covida-19 poput onih s astmom, dijabetesom, povišenim krvnim tlakom i pretilošću.

Gotovo jednaki postotak učinkovitosti - 94.1 posto - zabilježen na 28.207 sudionika starijih od 18 godina dobila je i američka Moderna. Gotovo je isti i popis blažih nuspojava u malom broju slučajeva koje nestaju nakon par dana, pri čemu su one učestalije bile nakon druge doze cjepiva, potvrdila je FDA.

Imunizacija se, naime, kod oba cjepiva ponavlja nakon tri, odnosno četiri tjedna, čime se imunološki sustav dodatno potiče da stvori odgovarajuću količinu antitijela koja će upamtiti virus.

„To je uobičajena praksa kod cjepiva. Cilja se na tzv. adaptivnu ili stečenu imunost kojoj treba neko vrijeme da se aktivira. Prva doza je za aktivaciju imunosti a druga doza je da se potakne jači odgovor“, pojašnjava Bojan Polić. 

Bojan Polić
"Druga doza cjepiva daje se kako bi se potaknuo jači odgovor" - Bojan Polić (FOTO: Novilist.hr)

Za ilustraciju, pregled šest studija na području Europe objavljen u časopisu Eurosurveillance pokazao je da se učinkovitost cjepiva za A(H1N1) virus gripe u prošloj sezoni kretala od 48 do 75 posto, odnosno 58 posto do 60 posto za A(H3N2) virus. 

„Glasnička RNA bi trebala postati prepoznatljivi pojam u javnosti baš kao i DNA“, smatra Derrick Rossi koji je Modernu svojedobno pomogao osnovati motiviran upravo terapijskim potencijalom mRNA tehnologije. Rossi je tada ovaj koncept namjeravao koristiti za lakši rad na matičnim stanicama, no nekolicina tvrtki poput Moderne, BioNTecha ili Curevaca koje su unatrag nekoliko godina počele razvijati mRNA tehnologiju fokusirala se, za početak, ponajviše na razvoj nove generacije cjepiva.

„Molekulu mRNA je izuzetno lako sintetizirati i možete je precizno 'skrojiti' točno onako kako želite“, ističe Rossi, dodajući da je to, primjerice, izuzetno korisno u slučaju cjepiva protiv gripe. Stvaranje ovog cjepiva na „tradicionalni“ način traje mjesecima, što znači da treba početi puno prije same sezone gripe. Takvo cjepivo se dakle bazira na nagađanju koji će soj virusa biti dominantan u predstojećoj sezoni, što mu potencijalno smanjuje učinkovitost. 

„S umjetnom mRNA imate mogućnost čekati do posljednjeg trenutka da saznate koji se soj virusa gripe pojavio i onda na brzinu razviti cjepivo koje će precizno gađati upravo taj soj“, pojasnio je Rossi. 

Cjepivo Comirnaty tandema Pfizer/BioNTech prvo je dakle u EU koje je dobilo uvjetno odobrenje za široku upotrebu. Prije toga cjepivu su hitnu autorizaciju – vrstu odobrenja za koje EU nema zakonsku mogućnost - već dale Kanada, SAD i Velika Britanija. Uvjetno EMA-ino odobrenje podrazumijeva da se iduće dvije godine učinci cjepiva neprekidno procjenjuju, od strane neovisnih studija, na temelju izvještaja „s terena“ i od strane samog proizvođača koji mjesečno mora podnositi izvještaje o sigurnosti cjepiva. Dodatna istraživanja trebala bi tek dati odgovore na nepoznanice koliko dugo imunitet traje, koliko učinkovito prevenira teške slučajeva Covida-19, koliko dobro štiti imuno-kompromitirane osobe, djecu i trudnice i da li prevenira i asimptomatske slučajeve. 

Cjepivo
Prva pacijentica u Velikoj Britaniji koja je primila Pfizer/BioNtech cjepivo (FOTO: HINA/EPA/Jacob King)

Na naše pitanje da li postoji mogućnost da proizvođač neopaženo iskrivi rezultate kliničkih studija koje podnosi na autorizaciju, iz EMA-e su poručili da kroz više stručnih tijela u koje sve članice EU nominiraju svoje stručnjake, rezultate i metodologiju detaljno proučava na stotine eksperata. 

Modernino mRNA cjepivo trenutno je još u fazi evaluacije za EU uvjetnu autorizaciju, no odluka bi navodno također trebala biti donesena kroz koji dan. Cjepivo kompanije AstraZeneca i Sveučilišta Oxford koje se bazira na izmijenjenom adenovirusnom vektoru, ujedno i prvo za koje je hrvatska vlada iskazala interes – odobreno je za nabavku 2.705.000 doza, još uvijek je pod tzv. „rolling“ procjenom EMA-e. Drugim riječima, kompanija još uvijek nije službeno dala zahtjev za autorizaciju za puštanje u promet. U istoj je fazi, što se EU odobrenja tiče, i tehnološki slično cjepivo tvrtke Janssen Farmaceutica (Johnson&Johnson) s kojom je Hrvatska prethodno sklopila sporazum za 900.000 doza. Kad je postalo jasno da će mRNA cjepiva ipak prva stići na tržište, Hrvatska je, po službenim podacima vlade, iskazala interes za po milijun doza za Pfizer/BioNTechovo i Modernino cjepivo. Za početak će, međutim, tek manji broj doza biti raspoređen svakoj EU članici koje su redom ovlastile Europsku komisiju da u njihovo ime pregovara s proizvođačima i sklapa sporazume o kupnji i opskrbi.

Lupiga.Com

Naslovna fotografija: HINA/EPA/Stephen Brashear

 

Anketa

Varga je otkazao tulum jer je shvatio da:

Kolumne

  1. OTETO IZ TMINE: General mrtvih civila i nekorisnih tajni

    21.02.2021.

    Bojan Tončić

    OTETO IZ TMINE: General mrtvih civila i nekorisnih tajni

  2. ZA DOBROBIT NAŠE DJECE: Seksualno obrazovanje u škole, još jučer!

    08.02.2021.

    Lana Bobić

    ZA DOBROBIT NAŠE DJECE: Seksualno obrazovanje u škole, još jučer!

  3. UZ HVALOSPJEVE MIROSLAVU TUĐMANU: Nepomućeni konsenzus organizirane laži

    05.02.2021.

    Jerko Bakotin

    UZ HVALOSPJEVE MIROSLAVU TUĐMANU: Nepomućeni konsenzus organizirane laži

Lupiga predstavlja: Priče iz zagrebnog života

E-ciklopedija

  1. Povijesni put Hitlerove 'klonje'
  2. Yugo - urbana legenda
  3. Freedom Theatre (Teatar slobode)
  4. Japanske čestitke i razglednice
  5. Russellov čajnik

Recepti

  1. Domaći sok od bazge
  2. Burek (bosanski) za 1 odraslu osobu
  3. Drugačija svinjska jetrica
  4. Bosanska pogača
  5. Piletina u košuljici od sezama
Projekt se provodi uz pomoć:
Ministarstvo kulture Republike Hrvatske Agencija za elektroničke medije Grad Zagreb
Medijski partneri: Balkan Insight - Balkanska tranziciona pravda CINS - Centar za istraživačko novinarstvo Nezavisnog udruženja novinara Srbije